如果要列出肿瘤免疫治疗在 2020 年的十大关键词，「长生存」一定名列前茅。 于 2021 年年初召开的 2020 世界肺癌大会（WCLC）大会「一口气」公布了 PD-1 免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC），KEYNOTE-189、KEYNOTE-042 以及 KEYNOTE-010 在内的 3 个 III 期临床研究的长期随访总生存（OS）研究数据结果。 编者按 KEYNOTE-189 是帕博利珠单抗联合化疗一线治疗非鳞 NSCLC 的 III 期临床研究，而 KEYNOTE-042 和 KEYNOTE-010 分别是帕博利珠单抗单药一线和二线治疗 PD-L1 表达阳性（TPS ≥ 1%）晚期 NSCLC 的 III 期临床研究。 KEYNOTE-024，KEYNOTE-042 和 KEYNOTE-189 这三个帕博利珠单抗的临床研究已经彻底改变了晚期 NSCLC 一线治疗的临床实践。本平台在此文汇总和分析这些研究的长生存数据，并邀请中国医学科学院北京协和医院呼吸与危重症医学科主任医师王孟昭教授就 PD-1 单抗的疗效评估指标，治疗疗程，以及免疫治疗带来的「长生存」分享其个人观点。 虽然当前还缺乏精准的生物标志物来预测 PD-1 免疫检查点抑制剂的疗效，但患者身体状况越差，可推测其对于 PD-1 单抗的应答就越差。「免疫治疗要早用」这一观点在 2017 年 WCLC 大会公布 KEYNOTE-024 研究的更新数据时即被证明[1]。 KEYNOTE-024 研究允许一线治疗进展后交叉到对照组，在含铂化疗组有 62.3% 的患者接受后线 PD-1 单抗治疗的情况下，帕博利珠单抗一线治疗 PD-L1 TPS ≥ 50% 的晚期 NSCLC 带来 30.0 个月 （95% CI，18.3-未达到） 的中位 OS，是化疗组（14.2 个月【95% CI,9.8 - 19.0】）的两倍多[2]，提示一线使用帕博利珠单抗比二线使用带来的 OS 获益更大。该研究结果于 2019 年刊登于 Journal of Clinical Oncology[2]。 KEYNOTE-024 中位随访 25.2 个月的 OS 数据结果[2] 2020 年 ESMO 大会公布的 KEYNOTE-024 研究的 5 年 OS 率再次提供了佐证：帕博利珠单抗单药治疗能让近三分之一（31.9%）的晚期 NSCLC 患者活过 5 年；在对照组中有近 66.0% 的患者在出现疾病进展后接受帕博利珠单抗或其它 PD-1 单抗治疗的情况下，5 年生存率为 16.3%，帕博利珠单抗一线治疗带来的五年生存接近对照组的两倍[3]。 2020 年 ESMO 公布的 KEYNOTE-024 中位 随访 59.9 个月的 OS 数据结果[3] 此次 WCLC 公布的 KEYNOTE-010 研究中帕博利珠单抗二线治疗 PD-L1 TPS ≥ 50% 的晚期 NSCLC 的五年 OS 随访研究结果显示二线接受帕博利珠单抗治疗的五年 OS 率达到 25%[4]，逊于 KEYNOTE-024 中帕博利珠单抗单药一线治疗的 31.9% 的五年生存率。 2020WCLC 公布的 KEYNOTE-010 中位 随访 67.4 个月的 OS 随访研究结果[4] 王孟昭教授点评 从目前数据上来看，针对晚期 NSCLC，肯定是早用免疫治疗更好。2019 年 ASCO 大会公布的 KEYNOTE-001 的 I 期单臂研究的五年 OS 随访数据结果就显示一线使用帕博利珠单抗的五年生存率能到 25%，而二线治疗只有 15%。 此次 WCLC 大会公布的 KEYNOTE-010 的五年随访研究数据表明，帕博利珠单抗二线治疗 PD-L1 TPS ≥ 50% 的病人的五年生存率（25.0%）比帕博利珠单抗药一线治疗（KEYNOTE-024）的生存率（31.9%）低了近 7%。不要小看这 7 个百分点，这对于 NSCLC 的五年生存率而言，意义巨大。要知道Ⅱ到Ⅲ期 NSCLC 的术后辅助化疗带来仅仅 4% 的五年生存率提高。所以此次公布的五年 OS 随访数据再次证明，治疗晚期 NSCLC，早用帕博利珠单抗早获益。 OS 是评估抗肿瘤药物疗效的金标准，中位 OS 是最常用的反映总生存的评估指标之一。但随着多个 PD-1 长期随访研究结果的出炉，长期 OS 率成为一个愈发显示价值的、能真正体现免疫治疗疗效的评估指标。 此次 WCLC 公布的 KEYNOTE-042 中位随访 46.9（35.8-62.1）个月的数据结果则显示，帕博利珠单抗一线治疗 PD-L1 TPS 在 1% 至 49% 之间的 NSCLC 的 3 年的 OS 率为 20%，比对照组高出 5 个百分点[5]；而在 KEYNOTE-042 早期公布的数据分析结果中，帕博利珠单抗单药一线治疗 PD-L1 TPS 在 1% 至 49% 之间的 NSCLC 人群的中位 OS 为 13.4（95% CI 10.7–18.2) 个月，化疗组 12.1（11.0–14.0）个月[6]，没有显著差异。 2020WCLC 公布的 KEYNOTE-042 中位 随访 46.9 个月的 OS 随访研究结果[5] 在 KEYNOTE-042 研究结果首次发布时，广东省人民医院终身主任吴一龙教授曾指出，KEYNOTE-042 再次验证帕博利珠单抗单药一线治疗 PD-L1 TPS ≥ 50% 显著优于含铂化疗，而治疗 PD-L1 TPS 在 1% 至 49% 之间的 NSCLC 带来的 OS 获益与传统化疗相当，但安全性更好[6]。KEYNOTE-042 的 36 个月的 OS 率也显示，针对这部分患者，帕博利珠单抗单药一线治疗带来的长期生存获益优于含铂化疗[5]。 王孟昭教授点评： KEYNOTE-010、KEYNOTE-042 和 KEYNOTE-024 的长期随访 OS 研究结果显示帕博利珠单抗一旦激活人体免疫，生存曲线可呈现一个「拖尾」现象，而且在完成两年帕博利珠单抗治疗的患者中，出现疾病进展或者死亡的比例明显下降；也就是一旦帕博利珠单抗治疗有效，其生存时间跟化疗不一样，持续会非常长。因此，虽然当前仍然以中位 OS 和死亡风险下降比例来评估 PD-1 的疗效，但是免疫治疗为部分患者带来的长期生存意味着长期 OS 率可能是将来一个重要的评估指标。 当前在临床实践中，针对 PD-L1 TPS 在 1% 至 49% 之间的晚期 NSCLC, 临床一般采用 PD-1 联合化疗一线治疗，仅有那些无法耐受化疗的患者，或者不愿意接受化疗的患者，会给与帕博利珠单抗单药一线治疗。因为其 OS 获益与化疗相当，且整体不良反应发生率低。而 KEYNOTE-042 的 36 个月 OS 率显示，相比对照组，帕博利珠单抗单药一线治疗这部分人群可能也具有 OS 优势；而且在完成两年帕博利珠单抗疗程的 102 例患者中，该人群也占逾三分之一（35.3%），意味着他们获得长期生存的概率更高。很期待看到 KEYNOTE-042 的四年和五年的 OS 数据结果。 KEYNOTE-042 患者基线以及完成两年疗程患者的情况[5] 无论是帕博利珠单抗联合化疗一线治疗非鳞 NSCLC 的 KEYNOTE-189，还是帕博利珠单抗单药一线治疗晚期 NSCLC 的 KEYNOTE-024 和 KEYNOTE-042 研究，或单药二线治疗晚期 NSCLC 的 KEYNOTE-010 研究，完成两年帕博利珠单抗疗程患者的后期生存率都很高[3,4,5,7]。 KEYNOTE 研究系列长期随访数据汇总[3,4,5,7] 王孟昭教授也表示，这意味着如果对于帕博利珠单抗有应答，而且能坚持完成两年帕博利珠单抗治疗并得到持久的缓解或者疾病控制的患者，其活过五年的机会就很大。PD-1 一线治疗优于二线治疗
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